近幾年，腫瘤免疫治療進入了快速發(fā)展階段，CAR-T療法作為其中一種重要的方法在血液學惡性腫瘤治療中取得了非常令人鼓舞的結(jié)果。目前，國內(nèi)越來越的企業(yè)、醫(yī)院及學術(shù)機構(gòu)加入到這一研究領(lǐng)域中，共同推進CAR-T療法的發(fā)展，探索更為廣泛的潛在應(yīng)用價值。

　　近日，徐州醫(yī)學院附屬醫(yī)院傳來一則好消息，該院*靶向CD19的CAR-T治療急性淋巴細胞白血病(ALL)取得成功。據(jù)悉，此次患者使用了改良版的CAR-T細胞，其scFv序列經(jīng)過人源化改造，具有體內(nèi)免疫源性低，不宜被自身免疫系統(tǒng)識別，體內(nèi)存活時間長等特點。本次試驗是全國*報道的人源化CD19CAR-T治療ALL獲得*緩解的案例。

徐州醫(yī)學院附屬醫(yī)院血液科曹江教授

　　患者接受CAR-T治療的“奇妙緣分”

　　據(jù)主導(dǎo)此次治療的徐州醫(yī)學院附屬醫(yī)院血液科曹江教授表示，患者是一名20歲的男性，在退伍回來不到一個月后被查出患有*危急性淋巴白血病，因染色體突變位點較多，因此化療后進行骨髓移植是治療的*方案。在經(jīng)過數(shù)輪化療后，患者已出現(xiàn)復(fù)發(fā)的跡象，急需進行造血干細胞的移植。

　　然而，由于患者出生農(nóng)村家庭，病人無法承擔幾十萬元的移植費用。此時，患者與CAR-T療法之間出現(xiàn)了一種“奇妙的緣分”。患者身處加拿大的姐姐了解到北美開展的CAR-T在ALL的治療中具有良好的效果后，家人向院方表達了想接受該項治療的意愿。在這樣的機緣下，患者家庭zui終決定選擇醫(yī)院提供的第二套治療方案，即CAR-T療法。

　　目前，患者經(jīng)過CAR-T治療已有1個月的時間，達到了預(yù)期的效果，外周血中檢測到CAR-T細胞的顯著增殖，外周血和骨髓檢查B淋巴細胞基本為零，且免疫球蛋白下降顯著，這些證據(jù)均表明患者接受CAR-T治療取得了成功。

　　曹江教授介紹說，制備好的CAR-T細胞分2-3次通過靜脈注射回輸?shù)交颊唧w內(nèi)?；颊咴趜ui初接受CAR-T治療時并沒有出現(xiàn)異常，但到第12-13天時，出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，達到了39-40度，同時也出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，具體表現(xiàn)為雙下肢疼痛明顯、抽搐、頭疼、頻繁嘔吐以及出現(xiàn)凝視狀態(tài)。院方經(jīng)CT、核磁等檢測均未發(fā)現(xiàn)異常，腦脊液檢測zui終確定與細胞因子釋放有關(guān)。隨后，治療小組通過退熱、顱壓等手段對癥處理，兩三天后，這些癥狀均得以消除。目前患者身體狀況良好，并已出院。

血液科研究室鹿群先主任正在進行患者骨髓檢查

　　全國*人源化CD19 CAR-T細胞治療白血病

　　據(jù)悉，此次患者使用的CAR-T技術(shù)由愛康得生物醫(yī)學技術(shù)(蘇州)有限公司與江蘇省腫瘤生物治療協(xié)同創(chuàng)新中心共同合作開發(fā)。愛康得生物醫(yī)學技術(shù)(蘇州)有限公司醫(yī)學市場部總監(jiān)宋崢表示，目前大多數(shù)靶向CD19的CAR-T技術(shù)中抗體識別序列都來自于鼠源，這會使得回輸?shù)饺梭w后可能產(chǎn)生較強的免疫原性，容易被自身免疫細胞識別并清除。此次使用的人源化scFv(抗CD19單鏈抗體)有助于降低回輸后產(chǎn)生的免疫原性，理論上有助于延長緩解期。

　　目前注冊的50余項靶向CD19的CAR-T臨床試驗中，僅有一項靶向CD19人源化CAR-T的臨床試驗，這是中國*報道的人源化CD19 CAR-T治療白血病并獲得成功的案例。同時，曹江教授表示，盡管臨床試驗注冊中僅有諾華等少數(shù)公司進行了人源化的研究，但這代表了一種趨勢，院方將在未來進行更多的臨床試驗驗證人源化CD19CAR-T相對于鼠源序列的優(yōu)勢。

血液科孫增田老師正在對患者樣本進行流式分析

　　未來趨勢：用于更早階段的癌癥患者

　　領(lǐng)導(dǎo)這一成功治療案例的曹江教授一直從事基因工程T細胞的研究。近幾年，CAR-T療法逐漸展現(xiàn)了其在治療血癌中的應(yīng)用價值，他認為應(yīng)該加入到這一領(lǐng)域中，團隊也一直在籌備CAR-T的臨床試驗工作。他說：“CAR-T的療效受多種因素的影響，包括患者自身的T細胞、CAR-T的制備過程等，這些因素都導(dǎo)致了療效的不確定性。醫(yī)院在治療的過程中需要確保做到的是讓CAR-T制備的流程盡可能標準化。”

　　安全性

　　“CAR-T的安全性可分為短期安全性和長期安全性，其中，短期安全性主要是指脫靶效應(yīng)或細胞因子風暴，解決途徑包括為CAR-T裝上自殺基因、分子開關(guān)或者開發(fā)多靶點CAR-T技術(shù)。大多數(shù)CAR-T使用了慢病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，長期的安全性是考慮潛在的插入突變或者激活。非整合型的慢病毒載體、電穿孔、睡美人轉(zhuǎn)座子等技術(shù)有望改善長期安全性。

　　有效性

　　談及如何改善CAR-T療法的有效性，曹江教授表示，從目前數(shù)據(jù)來看，復(fù)發(fā)的患者中有部分是腫瘤抗原的突變或丟失。這種情況下，一種解決途徑是根據(jù)抗原的改變對CAR-T進行對應(yīng)的設(shè)計，另一種途徑是可運用針對不同靶點的多種CAR-T進行聯(lián)合治療。另外導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)的原因是CAR-T的消失，這就需要我們思考如何提高CAR-T的持久性，如使用人源化的CAR、多次回輸、調(diào)節(jié)體內(nèi)的細胞因子等。

　　發(fā)展方向

　　隨著越來越多的臨床試驗大規(guī)模開展，未來腫瘤免疫治療將成為一種必然的趨勢。就CAR-T療法而言，一種可能的趨勢是在患者患病的更早階段(初診或治療緩解期)使用上這種療法。同時，與其它免疫療法、化療等常規(guī)療法的組合治療也需要進一步的探索。

　　賓夕法尼亞大學的CAR-T療法者Carl June教授曾表示，未來希望能夠?qū)AR-T療法發(fā)展至社區(qū)治療。此外，更樂觀的一種想法是，若異體CAR-T能夠真正成熟，將來有一天或許患者僅在門診輸注一次CAR-T細胞就能達到持久的緩解。